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科研進展

精密測量院與北京大學合作 在GPCR-β-arrestin信號通路動態研究中取得新進展

發表日期:2023-12-08來源:精密測量科學與技術創新研究院放大 縮小

  11月29日,精密測量院胡蘊菲、李從剛課題組聯合北京大學金長文課題組在GPCR-β-arrestin信號通路動態研究中取得新進展,首次在殘基水平上展示了PIP2獨立激活β-arrestin蛋白的特有機制,并檢測到了可能代表了激活中間態的低比例構象。相關研究近日在國際期刊《自然通訊》(Nature Communications)上在線發表。

  G蛋白偶聯受體(GPCR)是最大的細胞膜表面受體家族和最重要的藥物靶標。β-arrestin蛋白是GPCR信號傳導途徑下游的支架蛋白和信號調節因子,它能被磷酸化的GPCR激活,參與GPCR的脫敏、內吞、循環等生理過程,并能夠介導獨立于G蛋白的細胞內信號通路,對多種重要疾病的進程有重要影響。在人體中僅存在兩種β-arrestin蛋白,它們不僅要接收來自800多種不同的GPCR所傳遞的信號,還能夠引發多樣的下游效應。β-Arrestin蛋白功能上的多樣性是由于其結構的高度動態性。目前,盡管β-arrestin蛋白在非激活態和激活態結構是已知的,但它們僅代表了起始終止時的穩定構象;而對β-arrestin蛋白激活過程中的構象動態變化,尤其是對受體磷酸化尾巴和細胞膜磷脂組分引起β-arrestin的激活機制的異同,仍然缺乏足夠的理解。國際上對相關方面的研究尚處于起步階段。

β-arrestin-1蛋白突變體庫的構建和本論文研究的不同功能狀態

19F NMR方法檢測β-arrestin-1蛋白動態構象變化

19F NMR方法揭示PIP2激活β-arrestin-1蛋白的分子機制

  液體核磁共振方法能夠在原子分辨率水平上研究蛋白質相互作用和構象變化,提供靜態結構中缺失的信息,是研究GPCR-β-arrestin信號通路動態結構變化與激活機制不可缺少的核心手段。該項研究對β-arrestin-1蛋白進行了系統突變,構建了一個覆蓋所有重要結構區域的突變體庫(圖一),進而引入新型19F同位素探針,檢測β-arrestin-1在結合不同的受體磷酸化肽段和細胞膜上的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)時的核磁圖譜變化(圖二),分析β-arrestin-1與不同組分結合時產生的構象變化,揭示了兩種不同激活模式的分子機制。該項研究首次在殘基水平上展示了PIP2 獨立激活β-arrestin蛋白的特有機制(圖三),并檢測到了可能代表了激活中間態的低比例構象。研究還揭示了PIP2 、受體磷酸化肽段以及磷脂雙分子層在調控β-arrestin-1構象平衡中的相互關系,揭示了β-arrestin蛋白功能多樣性的分子機制,為進一步針對該通路進行基于動態結構的藥物研發提供了理論基礎。

  該研究以“應用19F核磁共振方法揭示β-抑制蛋白不同激活機制(Distinct activation mechanisms of β-arrestin 1 revealed by 19F NMR spectroscopy)” 為題在《自然通訊》(Nature Communications)上發表。由北京大學生命科學學院博士生翟睿博(第一作者)在教授金長文和研究員胡蘊菲(共同通訊作者)的共同指導下完成。分子動力學模擬工作由北京大學化學學院博士生王卓琦完成。新型19F探針由精密測量院研究員李從剛和博士柴兆斐提供。19F CEST NMR實驗由北京大學核磁共振中心博士牛曉剛完成。該研究得到了武漢-北京磁共振聯合實驗室的大力支持。

    論文鏈接:https://doi.org/10.1038/s41467-023-43694-1

 

 

 

  

 
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